WWW.NET.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Интернет ресурсы
 

Pages:   || 2 | 3 |

«РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (19) (11) (13) RU 2 574 597 C2 (51) МПК C07D 451/02 (2006.01) A61P 7/04 (2006.01) C07D 451/04 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) C07D 451/06 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) ...»

-- [ Страница 3 ] --

Среду адипоцитов, которые были дифференцированы и индуцированы, как описано выше, заменяли на 0.2 мл среды D-MEM (Gibco), содержащей 100 нМ [1,2-3Н] кортизона (1 мкКи/лунку, Muromachi Yakuhin), 0.5% ДМСО, исследуемое соединение (для группы, подвергающейся обработке исследуемым соединением, или только ДМСО для группы, не подвергающейся обработке исследуемым соединением). После инкубирования при 37°С в течение 3 ч всю среду собирали. В качестве группы сравнения исследовали среду, не содержащую клеток. Среду смешивали с этилацетатом (0.1 мл) в эппендорфе.

Полученную смесь интенсивно перемешивали на вихревой мешалке и затем центрифугировали при 5000 об/мин в течение одной минуты при комнатной температуре для отделения этилацета (верхнего слоя). Каплю этилацетатного слоя (10 мкл) наносили на алюминиевую пластинку для тонкослойной хроматографии (силикагель 60 ангстрем,

Стр.: 173 RU 2 574 597 C2

Merck & Co., Inc., далее по тексту именуется ТСХ-пластинкой). В герметично закрытый сосуд помещали элюент (хлороформ/метанол (90:10, об/об)), проводили ТСХ хроматографию и сушили пластинку при комнатной температуре. Рентгенографическую пластинку (TR-2040, FUJIFILM Corporation) и высушенную ТСХ-пластинку оставляли в контакте на 16 или более часов. По окончании экспозиции рентгенографическую пластинку анализировали на приборе Bioimage Analyzer (BAS2500, FUJIFILM Corporation) и определяли [3Н] радиоактивность на участке ТСХ-пластинки, соответствующем положению кортизола на ТСХ-пластинке. Ингибирующее действие исследуемого соединения в отношении кортизон редуктазы вычисляли по следующему уравнению.



(ингибирующее действие (%))=100 Х ((группа без исследуемого соединения)-(группа с исследуемым соединением))/((группа без исследуемого соединения)-(группа сравнения)) Значение IC50 вычисляли по линейной регрессии логарифма концентрации исследуемого соединения и величины ингибирующего действия, используя данные для двух точек, демонстрирующих ингибирующее действие около 50%. Значения IC50 для соединений по настоящему изобретению в отношении кортизон редуктазы мышиных жировых клеток обычно находится в диапазоне 0.01-1000 нМ. Было определено значение IC50 в отношении кортизон редуктазы мышиных жировых клеток для представленных далее соединений по настоящему изобретению. Полученные результаты представлены в Таблице 47.

–  –  –

60 15.8 367 3 145 6.2 400 3 240 17 407 4.1 309 4.1 428 3 311 8.8 431 27 Эксперимент 3: Введение ингибитора 11HSD1 мышиным моделям диабета/ожирения Фармакологическое тестирование ингибиторов 11HSD1, полученных методом, описанным в Примерах, в отношении мышиных моделей диабета/ожирения можно проводить по следующей методике.

Когда мышей линии C57BL/6J (CLEA Japan Inc.) держали на диете с большим количеством жира (D-12492, Research Diets Inc.) от 2 недель до 8 месяцев, развивались гипергликемия, гиперинсулинемия, ненормальная устойчивость к глюкозе и ожирение.

Мышиным моделям диабета/ожирения вводили ингибитор 11HSD1 (0.1-100 мг на 1 кг веса тела, растворитель: 0.5% метилцеллюлозы #400 раствор (Nacalai Tesque Ltd.)) один или два раза в день через ротовую трубку. На 1-8 неделе после введения брали пробы венозной крови мышей и измеряли концентрации глюкозы и инсулина, содержащихся в сыворотке или плазме. Когда проводили оральный тест на толерантность к глюкозе, 20-30%-ный раствор глюкозы вводили в количестве 10 мл на 1 кг веса тела мышей, которых не кормили 18 или более часов, затем брали кровь из хвостовой вены сериями в период от 15 минут до 3 часов после введения. По

Стр.: 174 RU 2 574 597 C2

изменению содержания глюкозы и инсулина в крови в зависимости от времени вычисляли площадь под кривой (AUC) зависимости концентрации в крови от времени. В качестве контрольной группы использовали группу, для которой проводили те же процедуры, но вводили раствор, содержащий только метилцеллюлозу вместо описанного выше раствора метилцеллюлозы, содержащего ингибитор 11HSD1. Подтвердив, что содержание в крови глюкозы и инсулина, а также значение AUC в группе, подвергавшейся обработке исследуемым веществом, статистически достоверно ниже, чем аналогичные значения у контрольной группы, можно считать показанной активность соединения в плане улучшения состояния при диабете и резистентности к инсулину.

Кроме того, измерением массы тела мышей во время данного теста было подтверждено, что группа, подвергавшаяся обработке исследуемым веществом, имеет статистически достоверно меньший вес, чем контрольная группа, т.е. тестируемое соединение обладает активностью в плане борьбы с ожирением.

Далее измеряли вес нутряного жира, т.е. брыжеечного жира, жира вокруг придатка семенника, жира забрюшинного пространства, у мышей после введения исследуемого соединения. Подтверждение того факта, что вес каждого вида жира в группе, подвергавшейся обработке тестируемым веществом, статистически достоверно меньше, чем аналогичное значение в контрольной группе, показывает, что тестируемое соединение подавляет накопление нутряного жира или снижает количество нутряного жира.

Эксперимент 4: Тест принудительного плавания у крыс В тесте принудительного плавания на самцах крыс SD:Crl (вес тела: 180-300 г, Charles River Laboratories Japan Inc.) наблюдалось беспомощное состояние при реакции избегания плавания во втором заплыве после первого заплыва (тренировка); данное состояние похоже на состояние депрессии. Затем, когда мышам вводили соединение по настоящему изобретению один или несколько раз перед вторым заплывом, замеряли время избегания (время плавания) во втором заплыве, тем самым оценивая противодепрессивное (депрессия, биполярное расстройство) действие.

Эксперимент 5: Усиление когнитивной функции в тесте распознавания объекта у мышей В тесте распознавания нового объекта с использованием мышей линии Slc:dd Y (13г, самцы, Japn SLC Inc.), наблюдалось ослабление запоминания знакомого объекта зависимо от промежутка времени между первым испытанием (тренировка) и вторым испытанием (тест). Когда второе испытание проводили через 24 часа, наблюдалось весьма заметное забывание объекта.

Соединение по настоящему изобретению, полученное в Примере 38, вводили мышам перорально и неоднократно в течение 4 дней, затем на этих мышах проводили первое испытание, и через 24 часа после первого испытания во втором испытании оценивали способность мышей к запоминанию.

В результате, данное соединение в дозировке 10 мг/кг продемонстрировало значительное усиление когнитивной функции (значение DI:

0.177) по сравнению с мышами из группы, которой вводили растворитель (значение DI: 0.097).

*значение DI = (новое время поиска - знакомое время поиска)/(новое время поиска + знакомое время поиска) Соединения по настоящему изобретению имеют хорошие физиологические свойства как лекарственные средства. Физиологические свойства включают, например, метаболическую устойчивость, и метаболическую устойчивость можно измерить,

Стр.: 175 RU 2 574 597 C2

например, методом, описанным в Эксперименте 6, или другими хорошо известными методами.

Эксперимент 6: Тест на метаболическую устойчивость 100 мкМ раствор тестируемого соединения в ДМСО (10 мкл) смешивали с ацетонитрилом (90 мкл). Смесь затем разбавляли ацетонитрилом в десять раз. К полученному таким образом раствору (5 мкл) добавляли раствор кофактора (250 мкл, раствор приготовлен из НАДФ (220 мг) и 25 мМ фосфатного буфера (рН 7.4, 40.5 мл)) (называют "промежуточное разбавление").

2 лунки "реакционно-способного образца" готовили встряхиванием промежуточного разбавления (50 мкл) и раствора микросом (50 мкл) и затем инкубированием полученной смеси при встряхивании при 37°С в течение 30 мин. 2 лунки "не-реакционно-способного образца" готовили инкубированием промежуточного разбавления (50 мкл) без добавления раствора микросом (получен из 25 мМ фосфатного буфера (рН 7.4, 50 мл), микросом печени (0.5 мл, человек или крыса, около 20 мг белка/мл, производство Xenotech Inc.) аналогично описанному выше).

По окончании инкубирования добавляли метанол (400 мкл) в каждую из лунок с "реакционно-сопособным образцом" и "не-реакционно-сопособным образцом". В лунки с "не-реакционно-сопособным образцом" после добавления метанола добавляли раствор микросом (50 мкл) и оставляли при комнатной температуре на 15 мин или более.

В каждой лунке проводили депротеинизацию и оставляли при 4°С на один час. После этого отцентрифугированный надосадочный раствор анализировали методом LC-MS/ MS (ВЭЖХ производства Agilent Technology, Inc., и API3000 производства MDS Sciex Inc.). Всего производили измерения в 4 лунках - 2 лунки с "реакционно-способным образцом" и 2 лунки с "не-реакционно-способным образцом", и вычисляли среднее арифметическое для каждого пика на хроматограмме.





Выведение соединения (мл/мин/ мг белка) вычисляли по следующему уравнению:

-Ln ("реакционно-способный образец", арифметическое среднее - "не-реакционно-способный образец" арифметическое среднее) /3 0/0.1.

Промышленная применимость Соединение по настоящему изобретению может применяться в качестве ингибитора 11HSD1.

–  –  –

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 5;

X1 представляет собой гидроксил или аминокарбонил;

Z1 представляет собой простую связь, атом кислорода, атом серы, -SO-, -SO2- или

-N(R3)-;

R2 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил, необязательно замещенный C3-7 циклоалкил, необязательно замещенный C6-10 арил, необязательно замещенный C7-16 аралкил, необязательно замещенный 3-7-членный гетероцикл, 10 необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклический C1-6 алкил, необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил, необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-C1-6 алкил, или необязательно замещенную 5-7-членную циклическую амино-группу;

при условии, что если R2 представляет собой необязательно замещенную 5-7-членную циклическую амино-группу, тогда Z1 представляет собой простую связь; где заместитель в необязательно замещенном C1-6 алкиле и необязательно замещенном C3-7 циклоалкиле в R2 выбран из группы, состоящей из (1) атома галогена, (2) гидроксила, (3) циано-группы, (4) C1-4 алкокси-группы (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена (a) 1-3 атомами галогена, (b) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена), (c) C3-6 циклоалкилом, (d) моно- или ди-C1-6 алкиламино-группой или (e) 5-7-членной циклической амино-группой), (5) C3-7 циклоалкокси-группы (в которой циклоалкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена), (6) C1-4 алкилкарбонила, 35 (7) C1-4 алкоксикарбонила, (8) C3-7 циклоалкила, (9) моно- или ди-C1-4алкиламино-группы, (10) моно- или ди-C1-4алкилкарбониламино-группы, (11) моно- или ди-C1-4алкилсульфониламино-группы, (12) карбокси-группы, (13) аминокарбонила, (14) C6-10 арилокси-группы (в которой арил может быть необязательно замещен (a) атомом галогена, (b) C1-4 алкилом или (c) C1-4 алкокси-группой), (15) C7-14 аралкилокси-группы,

–  –  –

(16) C6-10 арилтио-группы (в которой арил может быть необязательно замещен атомом галогена или C1-4 алкилом) и (17) C6-10 арилсульфонила (в котором арил может быть необязательно замещен (a) атомом галогена, (b) C1-4 алкилом или (c) C1-4 алкокси-группой);

где заместитель в необязательно замещенном C6-10ариле, необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероариле, необязательно замещенном C7-16 аралкиле и необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероарил-C1-6 алкиле в R2 выбран из группы, состоящей из (1) атома галогена, (2) циано-группы, (3) гидроксида, (4) C1-4 алкокси-группы (где алкокси-группа может быть необязательно замещена (a) 1-3 атомами галогена, (b) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена), (c) карбокси-группой, (d) C1-4 алкоксикарбонилом, (e) C7-16 аралкилоксикарбонилом, (f) моно- или ди-C1-6 алкиламинокарбонилом, 25 (g) 5-7-членным циклическим аминокарбонилом или (h) C3-6 циклоалкилом), (5) C1-4 алкилсульфонила, (6) C3-6 циклоалкила (в котором группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена), (7) C3-6 циклоалкокси-группы (в которой группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена), (8) моно- или ди-C1-6 алкиламино-группы, (9) моно- или ди-C1-6 алкилкарбониламино-группы, (10) моно- или ди-C1-6 алкилсульфониламино-группы, (11) C1-4 алкила (в котором алкил может быть необязательно замещен (a) 1-3 атомами галогена, (b) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно 40 замещена 1-3 атомами галогена), (c) карбокси-группой, (d) C1-4 алкоксикарбонилом, (e) C7-16 аралкилоксикарбонилом, (f) моно- или ди-C1-6 алкиламинокарбонилом, (g) 5-7-членным циклическим аминокарбонилом или (h) C3-6 циклоалкилом), (12) C1-6 алкилкарбонила,

Стр.: 178 RU 2 574 597 C2

(13) карбокси-группы, (14) C1-4 алкоксикарбонила, (15) аминокарбонила и (16) C1-6 алкилтио-группы;

где заместитель в необязательно замещенном 3-7-членном гетероцикле, необязательно замещенном 3-7-членном гетероциклическом C1-6 алкиле и необязательно замещенном 5-7-членном циклическом амине в R2 выбран из группы, состоящей из (1) C1-4 алкокси-группы (в которой алкокси-группа может быть необязательно 10 замещена (a) 1-3 атомами галогена, (b) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена), (c) C3-6 циклоалкилом, (d) моно- или ди-C1-6 алкиламино-группой или (e) 5-7-членной циклической амино-группой), (2) C3-7 циклоалкокси-группы (в которой циклоалкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена), (3) C1-4 алкилкарбонила, (4) C1-4 алкоксикарбонила, (5) C3-7 циклоалкила, (6) моно- или ди-C1-4алкиламино-группы, (7) моно- или ди-C1-4алкилкарбониламино-группы, (8) моно- или ди-C1-4алкилсульфониламино-группы, (9) карбокси-группы, (10) аминокарбонила, (11) C1-4 алкила (в котором алкил может быть необязательно замещен (a) 1-3 атомами галогена, или (b) C1-4 алкокси-группой), (12) C6-10 арила (в котором C6-10 арил может быть необязательно замещен (a) атомом галогена;

(b) циано-группой;

(c) C1-4 алкилом (в котором алкил необязательно может быть замещен 1-3 атомами галогена, C1-4 алкокси-группой, или C3-6 циклоалкилом), (d) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа необязательно может быть замещена 1-3 атомами галогена, C1-4 алкокси-группой, или 45 C3-6 циклоалкилом), (e) C3-6 циклоалкилом, (f) моно- или ди-C1-6 алкиламино-группой, и

Стр.: 179 RU 2 574 597 C2

(g) C1-4 алкилкарбонилом), (13) 5-12-членного моно- или поли-циклического гетероарила (в котором гетероарил может быть необязательно замещен (a) атомом галогена;

5 (b) циано-группой;

(c) C1-4 алкилом (в котором алкил необязательно может быть замещен 1-3 атомами галогена, C1-4 алкокси-группой, или C3-6 циклоалкилом), (d) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа необязательно может быть замещена 1-3 атомами галогена, C1-4 алкокси-группой, или C3-6 циклоалкилом), (e) C3-6 циклоалкилом, (f) моно- или ди-C1-6 алкиламино-группой, и (g) C1-4 алкилкарбонилом));

R3 представляет собой C1-6 алкил, C3-7 циклоалкил, C6-10 арил, или C7-16 аралкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, в котором m и n равны 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором X1 представляет собой гидроксил, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором X1 представляет собой аминокарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором Z1 имеет следующую конфигурацию в формуле (1):

, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором Z1 имеет следующую конфигурацию в формуле (1):

, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором Z1 представляет собой простую связь, атом кислорода, атом серы или -SO2-, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п. 7, в котором Z1 представляет собой простую связь или атом кислорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п. 8, в котором Z1 представляет собой простую связь, или его

Стр.: 180 RU 2 574 597 C2

фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п. 8, в котором Z1 представляет собой атом кислорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R2 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил, необязательно замещенный C3-7 циклоалкил, необязательно замещенный C6-10 арил, необязательно замещенный C7-16 аралкил, необязательно замещенный 3-7-членный гетероцикл, необязательно замещенный 3-7членный гетероциклический C1-6 алкил, необязательно замещенный 5-12-членный моноили поли-циклический гетероарил, или необязательно замещенный 5-12-членный моноили поли-циклический гетероарил-C1-6 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п. 11, в котором R2 представляет собой необязательно замещенный C6-10 арил, необязательно замещенный C7-16 аралкил, необязательно замещенный 5-12членный моно- или поли-циклический гетероарил, или необязательно замещенный 5членный моно- или поли-циклический гетероарил-C1-6 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п. 1, в котором группа-заместитель в необязательно замещенном C6-10 ариле, необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероариле, необязательно замещенном C7-16 аралкиле и необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероарил-C1-6 алкиле в R2 выбрана из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена, (2) циано-группа, (3) гидрокси-группа, (4) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена (a) 1-3 атомами галогена, (b) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена), (c) карбокси-группой, (d) C1-4 алкоксикарбонилом или (e) C3-6 циклоалкилом), (5) C1-4 алкилсульфонил, (6) C3-6 циклоалкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена), (7) C3-6 циклоалкокси-группа (в которой указанная группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена), (8) моно- или ди-C1-6 алкиламино-группа, (9) моно- или ди-C1-6 алкилкарбониламино-группа, (10) моно- или ди-C1-6 алкилсульфониламино-группа, (11) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен (a) 1-3 атомами галогена,

–  –  –

(b) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена), (c) карбокси-группой, (d) C1-4 алкоксикарбонилом или (e) C3-6 циклоалкилом), (12) C1-6 алкилкарбонил, (13) карбокси-группа, (14) C1-4 алкоксикарбонил, (15) аминокарбонил и (16) C1-6 алкилтио-группа, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п. 13, в котором группа-заместитель в необязательно замещенном C6-10 ариле, необязательно замещенном 5-12-членном моно- или полициклическом гетероариле, необязательно замещенном C7-16 аралкиле и необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероарил-C1-6 алкиле в R2 представляет собой 1-5 одинаковых или разных групп-заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена, (2) циано-группа, (3) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена (a) 1-3 атомами галогена, (b) C3-6 циклоалкилом или (c) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена)), (4) C1-4 алкилсульфонил, (5) C3-6 циклоалкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена 1-2 атомами галогена), (6) моно- или ди-C1-6 алкилкарбониламино-группа, (7) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен (a) 1-3 атомами галогена или (b) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена)), (8) карбокси-группа, (9) C1-4 алкоксикарбонил, (10) аминокарбонил и (11) C1-6 алкилтио-группа, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п. 14, в котором группа-заместитель в необязательно замещенном C6-10 ариле, необязательно замещенном 5-12-членном моно- или полициклическом гетероариле, необязательно замещенном C7-16 аралкиле и необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероарил-C1-6 алкиле в R2 выбрана из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена, (2) циано-группа, Стр.: 182 RU 2 574 597 C2 (3) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена (a) 1-3 атомами галогена, (b) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или (c) C3-6 циклоалкилом), (4) C3-6 циклоалкил, (5) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен (a) 1-3 атомами галогена, (b) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или (c) C3-6 циклоалкилом), и (6) C1-6 алкилкарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п. 15, в котором группа-заместитель в необязательно замещенном C6-10 ариле, необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероариле, необязательно замещенном C7-16 аралкиле и необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероарил-C1-6 алкиле в R2 выбрана из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена, (2) циано-группа, (3) C1-4 алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена (a) 1-3 атомами галогена или (b) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена)), и (4) C1-4 алкокси-группа (в котором указанная группа может быть необязательно замещена (a) 1-3 атомами галогена, (b) C3-6 циклоалкилом или (c) C1-4 алкокси-группой), или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R2 представляет собой C6-10 арил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена, (2) циано-группа, (3) гидрокси-группа, (4) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена (a) 1-3 атомами галогена, (b) C1-4 алкокси-группой, (c) карбокси-группой, (d) C1-4 алкоксикарбонилом или (e) C3-6 циклоалкилом), (5) C1-4 алкилсульфонил,

Стр.: 183 RU 2 574 597 C2

(6) C3-6 циклоалкил, (7) C3-6 циклоалкокси-группа, (8) моно- или ди-C1-6 алкиламино-группа, (9) моно- или ди-C1-6 алкилкарбониламино-группа, (10) моно- или ди-C1-6 алкилсульфониламино-группа, (11) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен (а) 1-3 атомами галогена, (b) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена), (c) карбоксилом, (d) C1-4 алкоксикарбонилом или (e) C3-6 циклоалкилом), (12) C1-6 алкилкарбонил, (13) карбокси-группа, (14) C1-4 алкоксикарбонил и (15) аминокарбонил), или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п. 17, где R2 представляет собой C6-10 арил (в котором арил может быть опционально замещен 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена, (2) циано-группа, (3) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена (a) 1-3 атомами галогена, (b) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или (c) C3-6 циклоалкилом), (4) C3-6 циклоалкил, (5) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен (a) 1-3 атомами галогена, (b) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или (c) C3-6 циклоалкилом), и (6) C1-6 алкилкарбонил), или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п. 18, в котором R2 представляет собой C6-10 арил (в котором может быть опционально замещен 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена, (2) циано-группа, (3) C1-4 алкокси-группа (в которой указанная группа может быть необязательно замещена (а) 1-3 атомами галогена,

–  –  –

(b) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или (c) C3-6 циклоалкилом), и (4) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен (a) 1-3 атомами галогена, (b) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или (c) C3-6 циклоалкилом)), или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R2 представляет собой C7-16 аралкил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена, (2) циано-группа, (3) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена (a) 1-3 атомами галогена или (b) C1-4 алкокси-группой), (4) C1-4 алкилсульфонил, (5) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен (a) 1-3 атомами галогена или (b) C1-4 алкокси-группой), и (6) C1-6 алкилтио-группа), или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п. 20, где R2 представляет собой C7-16 аралкил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена, (2) циано-группа, (3) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена), (4) C1-4 алкилсульфонил, (5) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена), и (6) C1-6 алкилтио-группа), или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R2 представляет собой 5-12членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена, (2) циано-группа, (3) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена (a) 1-3 атомами галогена, (b) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно

Стр.: 185 RU 2 574 597 C2

замещена 1-3 атомами галогена) или (c) C3-6 циклоалкилом), (4) C3-6 циклоалкил, (5) C3-6 циклоалкилалкокси-группа, (6) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен (a) 1-3 атомами галогена, (b) C1-4 алкокси-группой или (c) C3-6 циклоалкилом), и (7) C1-6 алкилкарбонил), или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п. 22, в котором R2 представляет собой 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(1) атом галогена, (2) циано-группа, (3) C1-4 алкокси-группа (в которой указанная группа может быть необязательно замещена (a) 1-3 атомами галогена, (b) C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или (c) C3-6 циклоалкилом), и (4) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен (a) 1-3 атомами галогена, (b) C1-4 алкокси-группой или (c) C3-6 циклоалкилом)), или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R2 представляет собой (1) C1-6 алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена (a) C6-10 арилокси-группой (в которой арил может быть необязательно замещен атомом галогена, C1-4 алкилом или 35 C1-4 алкокси-группой), (b) C6-10 арилтио-группой (в которой арил может быть необязательно замещен атомом галогена или C1-4 алкилом), (c) C6-10 арилсульфонилом (в котором арил может быть необязательно замещен

–  –  –

(3) C6-10 арил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена, 5 (b) циано-группа, (c) гидрокси-группа, (d) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена, C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1 -3 атомами галогена), карбокси-группой, C1-4 алкоксикарбонилом или C3-6 циклоалкилом), (e) C1-4 алкилсульфонил, (f) C3-6 циклоалкил, (g) C3-6 циклоалкокси-группа, (h) моно- или ди-C1-6 алкиламино-группа, (i) моно- или ди-C1-6 алкилкарбониламино-группа, (j) моно- или ди-C1-6 алкилсульфониламино-группа, (k) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена, C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена), карбоксилом, C1-4 алкоксикарбонилом или C3-6 циклоалкилом), (l) C1-6 алкилкарбонил, (m) карбокси-группа, (n) C1-4 алкоксикарбонил и (о) аминокарбонил), (4) C7-16 аралкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена, (b) циано-группа, (c) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена, C3-6 циклоалкилом или C1-4 алкокси-группой), (d) C1-4 алкилсульфонил, (e) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен

Стр.: 187 RU 2 574 597 C2

1-3 атомами галогена или C1-4 алкокси-группой), и (f) C1-6 алкилтио-группа), (5) 3-7-членный гетероцикл (в котором цикл может быть необязательно замещен C6-10 арилом или 5-12-членным моно- или поли-циклическим гетероарилом, и указанный C6-10 арил и 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена, (b) циано-группа, (c) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена, C1-4 алкокси-группой или C3-6 циклоалкилом), (d) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена, C1-4 алкокси-группой или C3-6 циклоалкилом), (e) C3-6 циклоалкил, (f) моно- или ди-C1-6 алкиламино-группа и (g) C1-6 алкилкарбонил), (6) 3-7-членный гетероциклический C1-6 алкил, (7) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена, (b) циано-группа, (c) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена, C1-4 алкокси-группой или C3-6 циклоалкилом), (d) C3-6 циклоалкил, (e) C3-6 циклоалкилалкокси-группа, 40 (f) моно- или ди-C1-6 алкиламино-группа, (g) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена, C1-4 алкокси-группой или C3-6 циклоалкилом), и (h) C1-6 алкилкарбонил), (8) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-C1-6 алкил (в котором

–  –  –

указанная группа может быть необязательно замещена C1-4 алкилом или C1-4 алкоксигруппой) или (9) 5-7-членная циклическая амино-группа, или его фармацевтически приемлемая соль.

25. Соединение по п. 24, в котором R2 представляет собой (1) C1-6 алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена C6-10 арилокси-группой), (2) C6-10 арил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми 10 или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена, (b) циано-группа, (c) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена или C3-6 циклоалкилом), (d) C1-4 алкилсульфонил, (e) моно- или ди-C1-6 алкилкарбониламино-группа, (f) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена или C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена)), (g) C1-4 алкилкарбонил, (h) карбокси-группа, (i) C1-4 алкоксикарбонил и (j) аминокарбонил), (3) C7-16 аралкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена, (b) циано-группа, 35 (c) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена), (d) C1-4 алкилсульфонил, (e) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена) и (f) C1-6 алкилтио-группа), (4) 3-7-членный гетероцикл (в котором цикл может быть необязательно замещен C6-10 арилом или 5-12-членным моно- или поли-циклическим гетероарилом, и указанный C6-10 арил и 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена и

Стр.: 189 RU 2 574 597 C2

(b) C1-4 алкил), (5) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

5 (a) атом галогена, (b) циано-группа, (c) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена или C3-6 циклоалкилом), (d) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена или C1-4 алкокси-группой), (e) C1-4 алкилкарбонил и (f) C3-6 циклоалкил), или (6) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-C1-6 алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена (a) C1-4 алкилом или (b) C1-4 алкокси-группой), или его фармацевтически приемлемая соль.

26. Соединение по п. 25, в котором R2 представляет собой (1) C6-10 арил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена, (b) циано-группа, (c) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена или C3-6 циклоалкилом), (d) C1-4 алкилсульфонил, (e) моно- или ди-C1-6 алкилкарбониламино-группа, (f) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена или C1-4 алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена)), (g) C1-4 алкилкарбонил,

–  –  –

(c) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена или C3-6 циклоалкилом), и (d) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена или C1-4 алкокси-группой)), или его фармацевтически приемлемая соль.

27. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R2 представляет собой 10 необязательно замещенный 3-7-членный гетероцикл, или его фармацевтически приемлемая соль.

28. Соединение по п. 27, в котором R2 представляет собой 3-7-членный гетероцикл (в котором указанная группа может быть необязательно замещена (1) C6-10 арилом или (2) 5-12-членным моно- или поли-циклическим гетероарилом, и указанный C6-10 арил и 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил могут быть необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:

(a) атом галогена, (b) циано-группа, (c) C1-4 алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена, C1-4 алкокси-группой или C3-6 циклоалкилом), (d) C1-4 алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена, C1-4 алкокси-группой или C3-6 циклоалкилом), (e) C3-6 циклоалкил, (f) моно- или ди-C1-6 алкиламино-группа и (g) C1-6 алкилкарбонил), или его фармацевтически приемлемая соль.

29. Соединение п. 27, в котором 3-7-членный гетероцикл в R2 представляет собой 4пиперидинил, или его фармацевтически приемлемая соль.

30. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором арильный фрагмент C6-10 арила и C7-14 аралкила в R2 и арильный фрагмент C6-10 арилокси группы-заместителя C1-6 алкила в R2 представляют собой фенил, или его фармацевтически приемлемая соль.

31. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором гетероарильный фрагмент 5-12членного моно- или поли-циклического гетероарила и 5-12-членного моно- или полициклического гетероарил-C1-6 алкила в R2, гетероарильная группа-заместитель в 3-7членном гетероцикле в R2, и гетероарильный фрагмент гетероарилокси группызаместителя C1-6 алкила в R2 представляют собой гетероарил, выбранный из группы,

–  –  –

состоящей из следующих групп:

, или его фармацевтически приемлемая соль.

32. Соединение по п. 31, в котором гетероарильный фрагмент в 5-12-членном моноили поли-циклическом гетероариле и 5-12-членном моно- или поли-циклическом

–  –  –

или его фармацевтически приемлемая соль.

33. Соединение по п. 32, в котором гетероарильный фрагмент в 5-12-членном моноили поли-циклическом гетероариле и 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероарил-C1-6 алкиле в R2, и гетероарильный фрагмент гетероарилокси группызаместителя C1-6 алкила в R2 представляют собой гетероарил следующей формулы:

, или его фармацевтически приемлемая соль.

34. (3-Экзо)-3-(4-фторфенокси)-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1] октан-8-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

35. (3-Экзо)-N-[(Е)-5-карбамоиладамантан-2-ил]-3-(4-фторфенокси)-8-азабицикло [3.2.1]октан-8-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

36. (3-Эндо)-N-[(Е)-5-карбамоиладамантан-2-ил]-3-(4-фторфенокси)-8-азабицикло [3.2.1]октан-8-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

37. (3-Эндо)-3-(4-фторфенокси)-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1] октан-8-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

38. (3-Эндо)-3-[(5-фтор-2-пиридил)окси]-N-[(2S,5R)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

39. Лекарственное средство, способное ингибировать фермент 11 гидроксистероид дегидрогеназы типа 1 (11HSD1), содержащее в качестве действующего вещества соединение по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемую соль.

40. Терапевтическое средство для лечения диабета II типа, ненормальной толерантности к глюкозе, гипергликемии, устойчивости к инсулину, нарушенного метаболизма липидов, гипертензии, артериосклероза, ангиостеноза, ожирения, синдрома Кушинга, бессимптомного синдрома Кушинга, глаукомы, остеопороза, метаболического синдрома, сердечно-сосудистого заболевания, атеросклероза, когнитивного нарушения, деменции, болезни Альцгеймера, депрессии, тревожности или биполярного расстройства, содержащее в качестве действующего вещества соединение по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемую соль.

Стр.: 192 RU 2 574 597 C2

41. Способ профилактики и/или лечения диабета II типа, ненормальной толерантности к глюкозе, гипергликемии, устойчивости к инсулину, нарушенного метаболизма липидов, гипертензии, артериосклероза, ангиостеноза, ожирения, синдрома Кушинга, бессимптомного синдрома Кушинга, глаукомы, остеопороза, метаболического синдрома, сердечно-сосудистого заболевания, атеросклероза, когнитивного нарушения, деменции, болезни Альцгеймера, депрессии, тревожности или биполярного расстройства, включающий введение соединения по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве действующего вещества.

42. Применение соединения по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики и/или лечения диабета II типа, ненормальной толерантности к глюкозе, гипергликемии, устойчивости к инсулину, нарушенного метаболизма липидов, гипертензии, артериосклероза, ангиостеноза, ожирения, синдрома Кушинга, бессимптомного синдрома Кушинга, глаукомы, остеопороза, метаболического синдрома, сердечно-сосудистого заболевания, атеросклероза, когнитивного нарушения, деменции, болезни Альцгеймера, депрессии, тревожности или биполярного расстройства.



Pages:   || 2 | 3 |
Похожие работы:

«\ql Приказ Минтруда России от 10.03.2015 N 154н Об утверждении профессионального стандарта Оператор обезвоживающей и обессоливающей установок (Зарегистрировано в Минюсте России 31.03.2015 N 36655) Документ предоставлен КонсультантПлюс www.consult...»

«Вестник экспертного совета, №1 (1), 2015 УДК 332.1 Змияк С.С. д-р экон. наук, доцент, Южно-Российский институт управления РАНХиГС УПРАВЛЕНИЕ РЫНКОМ ТРУДА В РЕГИОНЕ С УЧЕТОМ НЕОБХОДИМОСТИ ПРИСПОСОБЛЕНИЯ К НОВЫМ ЭКОНО...»

«УТВЕРЖДЕН Протоколом заседания Совета директоров Общества с ограниченной ответственностью "Инвестиционная компания "ВИТУС" от 22.03.2016 Дата начала действия редакции 01.04.2016 РЕГЛАМЕНТ оказания услуг клиентам ООО "ИК "ВИТУС" на рынках ценных бумаг и срочном рынке Оглавление ЧАСТЬ 1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ...3 1. СТ...»

«С.Ф. Денисов, доктор юридических наук, доцент (Черниговский государственный институт экономики и управления) Органы внутренних дел Украины как субъекты противодействия молодежной преступности Молодежная преступность при значительных масштабах распространения требует реш...»

«Тема: "Экономика". Часть1. Задания уровня А. А 1. Рыночная система хозяйствования функционирует при обязательном условии 1) низкого уровня безработицы 2) высокого потребительского спроса 3) внедрения достижений науки в производство 4) частной собств...»

«Материал практических занятий Практическая работа №1.ЭКОНОМИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ И МАТЕРИАЛЬНЫЕ ЗАТРАТЫ НА ОБЕСПЕЧЕНИЕ БЖД Цель работы. Ознакомиться с методами: определения экономического...»

«Организация и порядок проведения закупок ТМЦ и услуг непроизводственного назначения УАЗ-С-ЗП-002-01 Дата выпуска:08.02.2016 Пред. дата выпуска: ...»








 
2017 www.ne.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - электронные матриалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.